Собор построен в 1679 году на месте прежней деревянной шатровой церкви в старинном имении Романовых — Измайлове. Строительство начато в 1671 году по указу царя Алексея Михайловича (Тишайшего), отца Петра I, и окончено Федором Алексеевичем. Освящен патриархом Иоакимом.
Строил собор знаменитый зодчий XVII века Иван Кузнечик, иконы и стены расписали 40 лучших иконописцев Оружейной палаты Кремля, Ярославля, Костромы, Троице-Сергиева монастыря во главе с Силой Саввиным и Аникой Аникеевым. В облике собора особое внимание обращают на себя громадные купола и уникальный керамический изразцовый декор, выполненный Степаном Полубесом.
По преданию, в праздники здесь служил святой Димитрий Ростовский. В свое время на клиросе храма читал молодой Петр I. На правом столпе собора находится старинный список чудотворной Иерусалимской иконы Пресвятой Богородицы, промыслом Божьим сохранившийся до наших дней.
В 1812 году собор был разорен французами.
В 1849 году император Николай I пожертвовал родовую вотчину под госпиталь-богадельню для увечных воинов. Корпуса богадельни были пристроены к зданию собора. Собор стал закрытым больничным храмом, соединенным прямыми проходами с палатами инвалидов.
После революции собор был закрыт и разграблен.
В 1997 году храм возращен Русской Православной Церкви.
