В августе 1794 г. состоялось торжественное освящение города Одессы, во время которого на Соборной площади было освящено место строительства церкви в честь Николая Чудотворца, а в 1795 г. был заложен первый камень. Эта церковь и стала прародительницей будущего кафедрального собора.
Сооружение церкви по проекту инженера В. Вонрезанта планировалось закончить в 1797 г., но торжественное освящение церкви произошло только 25 мая 1809 г. Главный престол соборной церкви был освящен в честь Преображения Господня, правый — во имя Святого Николая и левый — во имя Святого Спиридона. После освящения церкви она и получила свое окончательное наименование — Спасо-Преображенской.
В 1825 г. был утвержден проект колокольни, разработанный Д. Фраполли. Колокольня разместилась западнее церкви. Строительство колокольни было завершено в 1837 г. Учитывая то, что Одесса в 1837 г. стала епархиальным центром, Спасо-Преображенский собор стал кафедральным. Возникла потребность в его расширении.
По заказу архиепископа Гавриила в 1841 г. архитектор Д. Гейденрейх разработал проект трапезной части, объединившей колокольню и старую церковь. Частичные реконструкции собора производились в период 1870–1880-х годов, а в 1894 г. был осуществлен капитальный ремонт собора.
Архитектурные недостатки собора, возникшие при многократных достройках, были исправлены при последней реконструкции в 1900–1903 гг., на которую было потрачено 220000 рублей из городской казны. Реконструкция предусматривала не только изменение фасадов, но и значительную перестройку интерьеров. В этот период были построены два боковые купола, а к восточному фасаду — портик. Была украшена и колокольня.
Внутренний вид собора был великолепен. Первое, что поражало при входе в храм — обилие света и простор. Колонны в интерьере в коринфском ордере были облицованы искусственным мрамором белого цвета. Пол выложен из плит белого мрамора. Новый иконостас — из серовато-белого полированного мрамора. Над престолом возвышалась куполообразная сень на самостоятельных колоннах.
После реконструкции 1903 г. кафедральный Спасо-Преображенский собор стал одним из крупнейших храмов Российской империи и вмещал до 9000 человек. Его размеры в плане составляли 90х45 метров, а высота колокольни — 72 метра.
Главной святыней собора была чудодейственная икона Касперовской Божией Матери, которая доставлялась ежегодно в Одессу из села Касперовка 25 сентября и оставалась в соборе до праздника Святой Пасхи.
В Спасо-Преображенском соборе были захоронены архиепископы Иннокентий (1857 г.), Иоанникий (1877 г.), Дмитрий (1883 г.), Никанор (1890 г.). В соборе размещалась могила светлейшего князя М. С. Воронцова и его супруги.
В 1936 г. Спасо-Преображенский кафедральный собор был варварски разрушен.
Разрушение собора нарушило градостроительную ситуацию и силуэт исторического центра. Колокольня собора выступала главной доминантой в композиции города, особенно хорошо просматривавшейся со стороны моря.
Постановлением Кабинета Министров Украины № 700 от 23.04.99 г. Одесский Спасо-Преображенский кафедральный собор на Соборной площади включен в «Программу воссоздания выдающихся утраченных памятников истории и культуры Украины».
С целью реализации программы воссоздания собора, инициативной группой, при участии Украинской Православной церкви, граждан г. Одессы и под патронатом Одесского городского головы Р. Б. Боделана в 1999 г. была учреждена благотворительная организация — «Черноморский Православный фонд».
1 февраля 2000 г. начался нулевой цикл строительства нового здания церкви. Одесский городской голова издал ряд распоряжений, в результате которых был выполнен комплекс проектно-строительных работ по воссозданию 1 очереди — колокольни. На Рождество Христово 2001 г. произошло торжественное открытие колокольни.
Размеры и расположение проектируемого здания определены вскрытыми фундаментами разрушенного в 1936 г. собора. Габаритные размеры здания — 46,6х90,6 м. Здание собора ориентировано в соответствии с православной традицией — по оси восток-запад. Восточный фасад здания выходит на ул. Преображенскую и ул. Греческую. Основной вход в собор расположен в колокольне, со стороны западного фасада, выходящего на ул. Коблевскую и ул. Л. Толстого. Кроме главного входа, здание имеет еще четыре — по два со стороны северного и южного фасадов.
Первая служба в возрожденном нижнем храме собора состоялась 6 января 2002 г.
