Место, на котором сейчас находится собор, имеет долгую церковную историю и связано с 48 мучениками Лиона и Галлии, жертвами пыток 177 г., среди которых были Святой Потин и Святая Бландина. Согласно свидетельствам современников, их тела были сожжены и брошены в Рону.
Постройка базилики, по лионским свидетельствам, связана со Святым Ошером, который стал епископом в V веке. Новое святилище было построено на месте римского монумента, на плане XVI века видны его колонны. Это мог быть храм, связанный с почитанием Сивиллы, последователи которой принимали участие в казни 177 г. Базилика была изначально посвящена Святым апостолам Петру и Павлу. В IX веке, каждый год 2 июня (в честь дня памяти жертв — Святых) происходила процессия лодок по Соне, которая начиналась на острове Бер и оканчивалась у базилики Святых апостолов.
Тело Святого Ницетия, похороненного в 573 г., вызвало множество чудес и стало объектом поклонения этому лионскому епископу, что в итоге привело к тому, что церкви дали имя Святого Ницетия.
В первой половине VIII века церковь, как и другие лионские церкви, была разрушена сарацинами, которые двигались долиной Роны, потом во время реконкисты Карла Мартелла. В начале IX века она была восстановлена епископом Лейдрадом.
Современная церковь была заложена архиепископом Людовиком де Вильяром, при поддержке лионского среднего класса.
Постройка церкви происходила в несколько этапов: хор и фронтон были построены в XIV веке; центральный неф, боковые нефы и их своды, а также часовни — в XVI веке. Северная колокольня с башней из розового камня построена в середине XV века. Только в конце XVI века архитектор Бенуа закончил фронтон, водрузив зубцы над воротами и южной башней.
Несмотря на опустошения, причиненные войсками гугенотов барона Одре в 1562 г. и революцией XVIII века, в церкви сохранились интересные элементы внутреннего убранства. Это, например, фрагмент эпитафии Святого Сакердоса, епископа Лиона (549–552 г. г.), который был похоронен в этой церкви, как и Св. Ницетий и другие епископы VI века, чьи могилы были разграблены во время Реформации. Также в склепе находится первая статуя Благодатной Девы Марии XVI века. Склеп был расширен и восстановлен в 1883 г. Мозаики, нарисованные Гаспаром Понсе и сделанные мозаистом Мора, представляют Богоматерь, окруженную Иоанном Евангелистом и Святым Потином, на стенах нефа изображены 48 Святых Лиона. В южном трансепте храма в 1771 г. была поставлена статуя Девы Марии работы Антуана Койсево (1640–1720 г. г.). В северном трансепте находится статуя Св. Потина, первого епископа Лиона. Эта статуя была создана скульптором Шинаром (1756–1813 г. г.).
С XIV века до революции церковь была коллегиальной и приходской. Во время революции она не работала, и в 1802 г. была возвращена католической церкви. В XIX веке внутреннее убранство было переделано: сиденья, кафедра, орган, убранство боковых часовен.
В 1973 г. начались работы по реставрации церкви. Этот процесс финансировался управлением исторических зданий Лиона и государством. Кроме реставрации здания, проводилось обновление освещения и церковной мебели.